COORDINATORI DI PROGETTO:
Prof. Emilio Clementi e Dr Sonia Radice
Dip. Scienze Biomediche e Cliniche L. Sacco ASST Fatebenefratelli Sacco
Università di Milano
Via GB Grassi 74-20157 Milano
1. BACKGROUND
Il considerevole incremento delle fasce d’età più avanzate e i progressi della medicina, hanno portato ad aumento delle persone affette da patologie croniche multiple e trattate con regimi polifarmacologici complessi. La politerapia rappresenta uno degli aspetti più delicati che incide maggiormente sul fenomeno della patologia iatrogena in campo geriatrico. Metà della popolazione anziana affetta da comorbilità assume da 5 a 9 farmaci al giorno, mentre l’11% ne assume più di 10 con devastanti conseguenze dirette sull’aderenza alla terapia e sulle possibili interazioni farmaco-farmaco e/o farmaco-patologia, potenzialmente responsabili di gravi reazioni avverse. La questione è inoltre complicata dalla presenza di condizioni croniche multiple che richiedono necessariamente trattamenti a lungo termine con regimi farmacologici complessi.
L’invecchiamento si associa inevitabilmente ad una progressiva alterazione della capacità di regolazione della maggior parte dei meccanismi omeostatici, ad importanti variazioni farmacodinamiche e farmacocinetiche e ad un’alterata risposta alla stimolazione recettoriale. La pre-esistenza inoltre di malattie epatiche e renali contribuisce all’alta prevalenza di interazioni farmacologiche nei soggetti di quest’età.
L’aumento della prevalenza del Diabete Mellito-DM (riconosciuta dall’ONU e dall’OMS come una delle tre principali emergenze sanitarie), parallelamente al crescente invecchiamento della popolazione ed ai progressi della medicina, solleva importanti criticità correlate alla gestione farmacologica antidiabetica nella pratica clinica quotidiana tra gli over 65. Ottimizzare il trattamento in presenza di condizioni di comorbidità può essere un compito estremamente complicato, soprattutto in geriatria, in quanto tutti gli elementi sui quali solitamente si basano le decisioni terapeutiche (es. evidenze scientifiche, indicazioni provenienti dalle linee guida, benefici attesi, rischi previsti) in questa specifica fascia della popolazione hanno un’utilità estremamente limitata.
In particolar modo, nel corso degli ultimi dieci anni, si è registrato un crescente interesse per il ruolo dell’ipoglicemia severa come causa di ospedalizzazione e dei costi (diretti e indiretti) correlati ai ricoveri ospedalieri. L’ipoglicemia rappresenta una complicanza estremamente diffusa nel DM ed è responsabile di un considerevole peggioramento della qualità della vita, con significative implicazioni sullo stato cognitivo, comportamentale ed emotivo dei pazienti diabetici.
In entrambe le forme di DM, il rischio ipoglicemico dipende da molteplici fattori; tra questi, l’inadeguatezza della terapia ipoglicemizzante (con antidiabetici orali-OADs e insulina) gioca un ruolo cruciale. Anche le interazioni farmaco-farmaco e farmaco-patologia possono concorrere ad aumentare il rischio di insorgenza di eventi ipoglicemici tra gli over 65. Un‘ulteriore aggravante è data dal fatto che l’età avanzata riduce la capacità di accorgersi dei sintomi iniziali dell’ipoglicemia e di affrontarli tempestivamente, aumentando di conseguenza il rischio di sviluppare ipoglicemie severe.
L’ipoglicemia severa ha un importante impatto clinico-assistenziale, con prognosi talvolta grave, in particolare nei soggetti con DM di tipo 2, poiché generalmente di età più avanzata e affetti da comorbidità. In particolar modo, un singolo episodio di ipoglicemia severa con conseguente accesso al pronto soccorso è stato associato a un rischio quasi doppio di malattie cardiovascolari (in particolare aritmie ventricolari) o di morte.
Sebbene, a differenza degli agenti ipoglicemizzanti secretagoghi (sulfoniluree e glinidi) e dell’insulina, i nuovi farmaci incretino-mimetici abbiano un’azione non “ipoglicemizzante”, bensì “antiiperglicemizzante”, determinando quindi un rischio di ipoglicemia inferiore rispetto ad altri farmaci ipoglicemizzanti, in determinati contesti di cura, soprattutto se assunti in associazione con altri farmaci, inclusi altri anti-diabetici, potrebbero tuttavia aumentare il rischio di insorgenza di ipoglicemia.
I dati disponibili relativi al ruolo dell’ipoglicemia nell’aumento della morbilità e mortalità cardiovascolare sono ad oggi limitati. Secondo quanto riportato dalle evidenze scientifiche presenti in letteratura, gli effetti cardiaci dell’ipoglicemia potrebbero essere ascrivibili a disordini di ripolarizzazione cardiaca con conseguente prolungamento del QT, progressivo deterioramento del sincronismo e insorgenza di aritmie potenzialmente fatali. L’ipoglicemia costituisce ad oggi un fattore di rischio sotto-riconosciuto e sotto-stimato per la morte e la malattia cardiovascolare nei pazienti diabetici.
Alla luce delle evidenze scientifiche diventa quindi prioritario mettere a punto strategie assistenziali che tengano conto di dati nella normale pratica clinica “Real world”, per massimizzare l’appropriatezza nell’erogazione delle cure e garantire ai pazienti il raggiungimento di outcome clinici significativi nel lungo termine, nell’ottica di un’ottimizzazione della gestione farmacologica antidiabetica nella pratica clinica quotidiana. Risulta evidente, ed ampiamente documentato in letteratura, che l’uso dei dati provenienti dal mondo reale sono uno strumento chiave a supporto di tutti i principali attori del Sistema Sanitario: i decisori, al fine di orientare le scelte di governo in materia di sanità verso gli interventi che massimizzano l’appropriatezza nell’erogazione delle cure; i prescrittori. perché possono beneficiare di conoscenze sul reale effetto dei trattamenti sui pazienti, integrando ed ampliando i dati raccolti durante lo sviluppo clinico del farmaco; ed infine, i pazienti, in quanto cure tempestive ed appropriate possono garantire una qualità di vita migliore e per il maggior tempo possibile.
Obiettivi dello studio
L’OBIETTIVO GENERALE proposto è quello di valutare l’impatto delle terapie antidiabetiche sugli accessi ospedalieri tra gli over 65, con un focus specifico sulle interazioni farmacologiche e sui casi di ipoglicemia, mediante analisi dei flussi amministrativi sanitari regionali, per i quali esistano evidenze scientifiche a supporto della loro utilità e attendibilità.
2. ANALISI DEI DATI
L’approccio iniziale in una prima fase conoscitiva ha previsto la raccolta di dati provenienti dal sistema di segnalazione spontanea delle reazioni avverse ai farmaci (ADRs), che costituiscono una delle principali fonti di informazioni sulla sicurezza dei medicinali.
I flussi dei dati di segnalazione delle ADRs sono gestiti e coordinati dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), attraverso la Rete Nazionale di Farmacovigilanza (RNF), attiva dal novembre 2001, che garantisce la raccolta e la gestione delle schede di segnalazioni di sospette ADR compilate e inviate da operatori sanitari e cittadini.
In particolar modo, la raccolta e analisi dati ha previsto l’individuazione di tutti i casi di ipoglicemia, segnalati attraverso il sistema di segnalazione spontanea della Regione Lombardia, e inserite nella banca dati di farmacovigilanza italiana. La Lombardia rappresenta una delle Regioni più virtuose per quel che concerne l’attività di reporting. In particolar modo, già a partire dal 1995, la regione ha aderito al GIF (Gruppo Interregionale di Farmacovigilanza) contribuendo ad un percorso di approfondimento e formazione che hanno permesso di ottenere un tasso di segnalazione più elevato della media delle altre regioni, e nel 2005 di raggiungere il gold standard stabilito dall’OMS. A partire dal 2006, grazie all’opportunità data dai fondi AIFA per la farmacovigilanza, sono inoltre stati avviati e promossi numerosi progetti di farmacovigilanza attiva che, grazie al contribuito di una fitta rete di professionisti sanitari, hanno consentito di incrementare ulteriormente il tasso di segnalazione fino a rappresentare il 48% delle ADR di tutta Italia.
L’ipoglicemia rappresenta il principale fattore limitante nella terapia del diabete di tipo 1 e 2, e in considerazione del fatto che I) la definizione di ipoglicemia varia nei diversi trial e II) gli studi prospettici spesso escludono pazienti ad alto rischio, il suo impatto e l’entità del fenomeno in questa delicata fascia della popolazione è sottostimato. Le informazioni contenute all’interno della RNF rappresentano un valido strumento di ricerca e una fonte di real world data estremamente utile per una preliminare valutazione dell’impatto delle terapie anti-diabetiche nella pratica clinica quotidiana, in termini di sicurezza ed efficacia, consentendo di ottenere anche informazioni sui modelli di approccio prescrittivo in delicati setting di cura, come quello geriatrico.
3. OVERVIEW ANALISI DATI
- Fonte: RNF- Regione Lombardia
- Periodo di osservazione: Gennaio 2001 – Ottobre 2018 (ultimo aggiornamento 16-10-2018)
- Popolazione oggetto dello studio: over 65
- Farmaci imputati come sospetti nell’insorgenza di ipoglicemia: tutti i farmaci antidiabetici disponibili in commercio.
- Evento di interesse: ipoglicemia
L’analisi dati ha consentito di individuare 1779 segnalazioni di sospetta ipoglicemia da farmaci utilizzati per il trattamento del diabete nella popolazione anziana.
La stratificazione dei dati in accordo ai tre diversi gruppi di età (giovani ‘anziani’: 65-75; gli ‘anziani’ veri e propri: 76-84 e i ‘grandi anziani’: 85 e oltre), ha rilevato un numero maggiore di casi di interesse tra gli anziani (>47%), con una leggera prevalenza del sesso femminile.
Tabella 1. Casi di ipoglicemia stratificati per gruppo di età geriatrico.
|
Gruppi di età |
N° casi di ipoglicemia |
% totale segnalazioni |
|
65-74 |
520 |
29,2 |
|
75-84 |
838 |
47,1 |
|
>85 |
421 |
23,7 |
|
Sesso |
n |
% totale segnalazioni |
|
F |
918 |
51,6 |
|
M |
861 |
48,4 |
Nella quasi totalità dei casi (>85%; 1516 segnalazioni), l’ipoglicemia indotta dai farmaci anti- diabetici è stata categorizzata come evento clinicamente rilevante (grave) negli over 65, confermando il grande impatto clinico dell’evento.
Figura 1. Gravità delle segnalazioni di ipoglicemia indotta da anti-diabetici negli over 65.
In linea con l’entità clinica rilevata, nel 64% dei casi, l’evento ipoglicemico ha causato ospedalizzazione o un prolungamento dell’ospedalizzazione e nel 5% ha messo in pericolo di vita i pazienti.
Tabella 2. Numero di segnalazioni di ipoglicemia in accordo ai diversi criteri di gravità.
|
Gravità dei casi di ipoglicemia segnalati tra gli over 65
|
N° casi di ipoglicemia
|
% totale segnalazioni
|
|
Pericolo di vita |
87 |
5% |
|
Non grave |
263 |
15% |
|
Altra condizione clinicamente rilevante |
288 |
16% |
|
Ospedalizzazione o prolungamento |
1135 |
64% |
|
Decesso |
1 |
0% |
|
Non definita |
5 |
0% |
Nella maggioranza dei casi, tuttavia, l’esito ha rilevato una completa remissione della sintomatologia (65% dei casi).
Tabella 3. Numero di segnalazioni di ipoglicemia in accordo all’esito dell’evento.
|
Esito
|
N° segnalazioni
|
%
|
|
Decesso dovuto alla reazione avversa |
1 |
0% |
|
Miglioramento |
535 |
30% |
|
Non ancora guarito |
9 |
1% |
|
Risoluzione con postumi |
3 |
0% |
|
Risoluzione completa |
1164 |
65% |
|
Il farmaco può aver contribuito (ospedalizzazione) |
2 |
0% |
|
Non definito |
65 |
4% |
In accordo a quanto stabilito dal Position Statement congiunto da l’American Diabetes Association e l’European Association for the Study of Diabetes, per ipoglicemia severa (livello 3), si intende una condizione in cui l’individuo presenta uno stato di coscienza alterato (in cui domina la riduzione del livello di coscienza fino al coma) e necessita dell’aiuto o della cura di terzi per risolvere l’ipoglicemia. Nel 13% dei casi, è stata rilevata la presenza di coma (e pre-coma), condizione potenzialmente fatale.
Tabella 4. Numero di segnalazioni di ipoglicemia severa responsabile di un’alterazione dello stato di coscienza
|
Coma ipoglicemico |
223
|
12.5%
|
|
Coma |
6 |
0.3% |
|
Precoma |
1 |
<0.1% |
Le altre reazioni avverse segnalate sono in linea con la complessa ed eterogenea sintomatologia associata all’evento ipoglicemico (sopore, smarrimento, alterazione della coscienza, sudorazione, sincope…e così via). Meritano una menzione particolare, le segnalazioni in cui gli errori di terapia, le interazioni farmacologiche e l’incoscienza dell’ipoglicemia sono state riportate contestualmente alla comparsa di ipoglicemia.
Tabella 5. Numero di segnalazioni di ipoglicemia categorizzati come “gravi”.
|
Reazioni avverse correlate alle segnalazioni gravi di ipoglicemia (n=1511)
|
N° segnalazioni
|
|
Ipoglicemia |
1012
|
|
Coma ipoglicemico |
223
|
|
Attacco ipoglicemico |
186
|
|
Errore di terapia |
105
|
|
Sopore |
93
|
|
Smarrimento |
53
|
|
Diaforesi |
35
|
|
Ipoglicemia insulina-indotta |
30
|
|
Perdita di coscienza |
28
|
|
Sudorazione |
25
|
|
Sincope |
22
|
|
Bradicinesia |
20
|
|
Confusione, astenia, bradifrenia |
19
|
|
Interazione farmacologica, incoscienza dell’ipoglicemia |
18
|
|
Pre-sincope |
15
|
|
Episodio ipoglicemico, afasia |
14
|
|
Trauma |
12
|
|
Malessere, disartria |
11
|
|
Ferita alla testa, errore nella somministrazione del farmaco |
10
|
|
Ipoglicemia aggravata |
8
|
|
Goccia attacchi, ipoglicemia insulinica, confusione mentale |
7
|
|
Tremore, agitazione psicomotoria, coma, alterazione transitoria della |
6
|
|
Rallentamento psichico, errore nella prescrizione della dose del farmaco, ipoglicemia NOS, malessere generale, difficoltà nell’eloquio, nausea, acidosi metabolica |
5 |
|
Anemia, difficoltà a camminare, disturbo della coscienza transitorio, agitazione, movimenti ridotti, visione offuscata, disorientamento temporaneo, vertigini, digiuno, dolore al petto, vomito, abuso di droghe, abilità psicomotorie compromesse, |
4 |
|
Disorientamento, ipotensione, svenimento, tachicardia, alterato stato di coscienza, vertigine |
3 |
|
Overdose, emiparesi (a destra), dose inappropriata di farmaco somministrato, lesione accidentale, perdita di coscienza, acidosi metabolica, stato confusionale, neuroglicopenia, dolore addominale, convulsioni, lipodistrofia, crisi epilettica, ipoglicemia notturna, incontinenza urinaria, ipostenia, inappetenza |
2 |
Tra gli antidiabetici più frequentemente imputati come sospetti nei casi di ipoglicemia categorizzata come “grave”, spiccano le insuline, metformina, glimepiride, repaglinide, glibenclamide. Questi stessi farmaci sono imputati anche nei casi di ipoglicemia clinicamente grave (livello 3), responsabile della comparsa di coma.
Tabella 6. Numero di segnalazioni in relazione ai farmaci antidiabetici più frequentemente imputati come sospetti nei casi di ipoglicemia categorizzata come “grave.
|
Antidiabetici più frequentemente imputati come sospetti nei casi di ipoglicemia categorizzata come “grave” |
N° di segnalazioni gravi |
|
Insulina glargine |
515 |
|
Metformina |
377
|
|
Insulina lispro |
352
|
|
Insulina aspart |
253
|
|
Insulina (umana) |
213
|
|
Glimepiride |
155
|
|
Repaglinide |
102
|
|
Insulina glulisina |
97
|
|
Glibenclamide |
63
|
|
Insulina detemir |
56
|
|
Gliclazide |
50
|
|
Metformina e Pioglitazone |
10
|
|
Sitagliptin |
9
|
|
Fenformina e sulfonamidi |
9
|
|
Glimepiride e Pioglitazone |
8
|
|
Pioglitazone |
7
|
|
Insuline e analoghi |
6
|
|
Gliquidone |
5
|
|
Metformina e Sitagliptin |
5
|
|
Vildagliptin |
2
|
|
Metformina e Vildagliptin |
2
|
|
Exenatide |
2
|
|
Linagliptin |
2 |
|
Saxagliptin |
1 |
|
Glimepiride e Rosiglitazone |
1 |
In 58 casi, l’ipoglicemia è stata verosimilmente indotta da un’interazione farmaco-farmaco. Solo nel 31% dei casi (18 segnalazioni), il segnalatore ha individuato nell’interazione farmacologica una delle possibili cause nella comparsa dell’ipoglicemia segnalata (ha di fatti riportato nella segnalazione il preferred term “interazione farmacologica”); nella restante parte dei casi, il potenziale dell’interazione farmacologica è stato presumibilmente sottostimato o non riconosciuto.
Tabella 6. Interazioni farmaco-farmaco clinicamente rilevanti per la comparsa di ipoglicemia
|
Interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti per la comparsa di ipoglicemia |
N° segnalazioni |
Rischio |
Summary |
|
Agenti ipoglicemizzanti + chinoloni (ciprofloxacina/levofloxacina) |
18 |
C: Monitorare la terapia |
I chinoloni possono aumentare l’effetto ipoglicemizzante degli agenti anti-diabetici.
|
|
Metformina e sulfonamidi + ronalazina |
12 |
D: Considerare una modifica della terapia |
La ronalazina può aumentare la concentrazione sierica della metformina.
|
|
Sulfoniluree + warfarin |
24 |
C: Monitorare la terapia |
Gli antagonisti della vitamina K possono potenziare l’effetto ipoglicemizzante delle sulfoniluree.
|
|
Fluconazolo + sulfoniluree |
3 |
D: Considerare una modifica della terapia |
Il fluconazolo può aumentare la concentrazione sierica delle sulfoniluree.
|
|
Repaglinide + clopidogrel |
1 |
D: Considerare una modifica della terapia |
Clopidogrel può aumentare la concentrazione sierica di repaglinide. • gravità: elevata cliniche: buona |
Sebbene in molti casi, gli episodi ipoglicemici possano essere asintomatici, le analisi dei flussi dei dati delle segnalazioni di sospetta ipoglicemia da anti-diabetici nella popolazione anziana, rilevano un elevato numero di eventi clinicamente rilevanti, che nel 64% dei casi hanno causato l’ospedalizzazione (o un prolungamento) dei pazienti, e nel 13% dei casi la comparsa di ipoglicemia severa (livello 3) con comparsa di coma, evento clinico potenzialmente fatale.
Il potenziale delle interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti per la comparsa di ipoglicemia potrebbe essere presumibilmente sottostimato o non riconosciuto, suggerendo la necessità di esplorare ulteriormente l’impatto dell’approccio prescrittivo nella comparsa dell’ipoglicemia nella fase successiva (analisi dei flussi amministrativi sanitari). La rilevazione di casi di errori di terapia e ipoglicemia non riconosciuta, segnalati attraverso il sistema di segnalazione spontanea (quindi verosimilmente sottostimati), contribuiscono a supportare tale necessità.
FASI SUCCESSIVE
Le fasi successive, attualmente on-going, prevedono la conduzione di un’analisi osservazionale retrospettiva di coorte condotta attraverso l’integrazione dei flussi amministrativi correnti di un regione rappresentativa sul territorio nazionale che abbia a disposizione i dati sui flussi rilevanti alla analisi proposta. Regioni normalmente utilizzate con ottimi risultati, per effettuare studi osservazionali di pratica clinica con valore estendibile al contesto nazionale sono le regioni Campania e Lombardia. I dati potranno essere arricchiti da una analisi ad hoc su dati aggiuntivi fornibili da specifiche realtà territoriali insistenti sulla regione scelta come riferimento per l’analisi..
Obiettivi delle analisi successive
- Individuare il numero di accessi ospedalieri e/o ospedalizzazioni dovuti a ipoglicemia tra i pazienti diabetici over 65 in accordo ai sottogruppi geriatrici (anziani: 65-75 anni, vecchi 75-85 anni, grandi vecchi > 85 anni) e al trattamento antidiabetico. Descriverne le caratteristiche del campione analizzato (età, sesso, condizioni di morbilità, mortalità e uso di farmaci).
- Individuazione e valutazione delle interazioni farmaco-farmaco e farmaco-patologia che predispongono all’insorgenza di ipoglicemia (severa e non) e causano accesso in PS e/o ospedalizzazione. Analizzare la casistica stratificata per età, sesso, tipo di diabete, comorbilità, terapia ipoglicemizzante ed eventuale necessità di ricovero ospedaliero. Per la valutazione delle interazioni farmacologiche verranno utilizzate banche dati nazionali e internazionali in modo che il dato risulti affidabile.
- Sulla base dei dati ottenuti e sulla base di quanto provvedibile dai flussi amministrativi sanitari si valuterà la possibilità di identificare fattori di rischio correlati all’insorgenza di ipoglicemia, con focus specifico su correlazione tra ipoglicemia severa/non severa e insorgenza di malattie cardiovascolari quali ad esempio l’aumento della frequenza cardiaca indotta da ipoglicemia ed i cambiamenti neuroendocrini e di laboratorio durante l’ipoglicemia.